技术帖溶出度在药品评价中的作用探讨
溶出度在药品评价中的作用探讨！
作者：黄晓龙(国家食品药品监督管理总局药品审评中心)/雷继峰(ISPE中国区主席)
本文通过对3个仿制药在研发中与原研药溶出曲线对比及体内生物等效性试验结果的分析，阐述溶出度若要作为评价口服固体制剂的重要指标，选择合适的测定方法非常关键。溶出度方法可分为无区分力、有区分力及有体内预测力的溶出方法（即临床相关的溶出方法）。只有经人体药代数据证明具有体内预测能力的溶出度测定方法，才能用体外溶出曲线对比研究结果来预测仿制药与原研药在体内是否等效或变更前后的产品是否等效。而有区分力的溶出度方法一般仅用于监测同一企业的产品在日常生产中是否会在原辅材料质量与制剂生产工艺等方面发生不可预测的变化，如果用于比较不同企业产品质量则应慎重。
溶出度是指在规定的条件下,药物活性成分(即原料药)从片剂(胶囊剂或颗粒剂等制剂中溶出的速率与程度。它作为口服固体制剂质量评价的一个重要指标!已越来越多地应用于药品的研发、生产控制与上市产品监管等方面。但是，随着溶出度应用范围的日益广阔，如何恰如其分地在药品研发与监管中使用这一质量指标，值得业界同仁们不断探索。
口服固体制剂在体内发挥治疗作用是由于制剂经口服进入人体后，其中的活性成分通过胃肠道吸收进入血液，血液中的药物再分布到体内的靶器官或组织，通过引发一系列生理生化反应而起到治疗疾病的作用。这就要求含有活性成分的固体制剂在胃肠道内不仅要崩解，还要具有合适的溶出速率和程度，并在胃肠道内具有合适的稳定性，保证不降解或少降解；此外，还要具有合适的通透能力，使活性成分能较好地穿过胃肠道壁被毛细血管吸收入血。而溶出度之所以用于口服固体制剂的质量评价，主要是基于以下假设:
1，口服固体制剂在体外溶出的速率与程度能真实反映在体内活性成分从该制剂溶出的速率与程度。
2，活性成分在胃肠道内的稳定性及活性成分的通透性等不是药物吸收的制约因素。
因此，溶出度测定的结果是否能真正反映固体口服制剂在体内的溶出与吸收行为，即体外测定的溶出度结果是否与体内的血药浓度有关联性就成为溶出度指标能否反映其临床疗效的关键。本文尝试通过几个仿制口服固体制剂研发中的具体案例，来深入探讨溶出度在药品评价中的意义。
1，案例1
某仿制速释片剂，其原料药渗透性好，但在Ph1-7.5水溶液中溶解度很低，且随Ph较大变化，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的第II类。采用美国药典（USP）上收载的同品种溶出测定方法[桨法50r?min-1，溶出介质为水+0.5%十二烷基硫酸钠(SLS)溶液]，分别在mL的4种不同Ph介质中比较了仿制片剂与原研片剂的溶出曲线，结果见表1。由表1可见仿制品与原研品在4种不同Ph介质中的溶出曲线均一致。
为考察该仿制片剂是否能真正达到与原研片剂的疗效一致!进行了人体生物等效性(BE)预试验(空腹,10例受试者)，结果表明:在体内仿制药的最高血药浓度和药时曲线下面积的均值都明显低于原研药，两者生物不等效。具体数据见表2。
上述体内BE预试验和体外溶出试验结果表明，虽然采用了USP上收载的溶出测定方法，且仿制品在4种不同pH值介质中的溶出行为均与原研药高度一致，但BE预试验的结果证明两者生物不等效。即仿制片剂与原研药的4条体外溶出曲线比较的结果并不能真实反映两者在体内的行为，该溶出度测定方法的结果不具有体内预测能力。分析其原因可能有以下几方面:1，溶出度测定方法的合理性:该原料药难溶于Ph1-7.5的水溶液，因此药典收载的溶出度方法中加入了过量的SLS(0.5%)作为助溶剂，而胃肠道中液体介质与溶出度介质存在很大的不同，致使在该体外溶出条件下并不能真实反映原料药从片剂中溶出的实际情况，从而未能通过体外的溶出度对比研究及时发现仿制片剂在体内的溶出较原研药差的问题。2，仿制产品处方工艺的合理性/该仿制片剂使用的原料药的粒径较粗，而对于难溶性的原料药，其粒径大小会影响溶解速率，是关键的物料属性，须通过研究选取合适的粒径，并加以控制。
为此，本研究在后续研究中一方面将溶出介质中助溶剂SLS的浓度由原来的0.5%降低到0.1%，另一方面也减小了原料药的粒径。对采用2种不同粒径的原料药制成的片剂，同时与原研药在2种含有不同浓度助溶剂的介质中比较了溶出曲线，结果表明当采用较低SLS的水溶液作为溶出曲线比较的介质时，原有的用较粗粒径原料药制成的片剂的溶出曲线与原研药存在明显的差异，而原料药粒径减小后制得的新的仿制品与原研药的溶出曲线是一致的。见图1(批号:，为采用粗粒径原料药制成的仿制片剂)。
采用粒径减小的原料药制成的仿制片剂与原研药分别在空腹与进食条件下的BE结果如图2所。
结果显示，新开发的溶出度测定方法不但具有一定的区分能力，并且与体内试验所获的结论也是一致的。
为进一步考察新的溶出度方法是否确实能预测不同企业生产的同一片剂在体内的行为，研究组还选用已在美国批准上市的2个同品种的仿制药A及仿制药B，同时与原研药及仿制品(采用细粒径原料药制成的仿制片剂，批号:)进行了溶出曲线的对比，3种溶出介质下的溶出曲线对比结果如图3所示。
图3表明3个已通过体内试验证明与原研药生物等效的仿制片剂，在采用体外溶出度方法比较它们与原研药的溶出曲线时，在3种不同pH介质中的溶出度也不完全相同。提示新开发的有区分力的溶出度测定方法所得的溶出曲线对比研究结果仍不能真实反映仿制片剂与原研药在体内的实际情况。
该案例表明就本品而言，USP收载的溶出度方法对片剂中原料药粒径的变化无区分力；同时由于仿制品与原研药在4种不同pH值介质的溶出曲线均一致，但人体生物等效性试验结果显示两者仍不等效，证明该溶出度方法也不能用于预测制剂在体内的溶出行为。
降低溶出介质中助溶剂浓度后，新的溶出度方法变得更有区分力，能够区分不同粒径原料药所制得的片剂的溶出度差异。但3个已经证明生物等效的药品，在这一有区分力的溶出度方法下，其溶出行为仍不尽相同。即溶出度结果不同，但体内生物等效，说明该溶出度方法虽有区分力，但与体内结果无相关性，缺少对体内行为的预测力。
(未完待续)
感谢黄晓龙先生和雷继峰先生提供的文章！
国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作作出部署。
该意见强调，要合理选用评价方法。原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。其关键在于，仿制药质量和疗效一致性评价将从过去的强调体外溶出曲线一致性转为强调生物等效的一致性，从而带动仿制药产业升级。
中国的仿制药工业发展到了一个关键的节点，是凤凰涅槃还是走向沉沦？年ISPE中国春季年会（4月10-11日，上海）上，法规、质量与合规分论坛-仿制药质量提升小节将介绍仿制药质量提升的一些关键要素，如溶出实验设计，BE合规性设计，尤其是针对中国企业利用已有的数据通过生物等效评价等。探讨主题包括：
溶出度测试
国外专业临床试验机构生物等效性试验GCP检查案例简介
临床试验机构对BE项目的相关思考
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