华海药业缬沙坦召回事件会议纪要

来自静水流深道悟思静的雪球原创专栏

杂质背景

a.缬沙坦在工艺评估当中发现一个可能的基因毒性的杂质，公司开展了工艺调研，采用新的监测分析方法，鉴定出杂质是亚硝酸二甲胺（NDMA)，目前这个杂质是基因毒性的物质，公司和药品监管机构已经通告，评估风险。

b.亚硝酸二甲胺：是工艺生产过程会伴随着会产生，和生产工艺的管理（GMP)相关性不大。目前FDA针对NDMA没有明确的限定标准。目前缬沙坦在所有国家均符合各个国家的质量标准。目前公司和官方在沟通出台新的标准。

c.欧盟担心杂质的影响，采取了预防性的召回，各国医药管理局根据欧盟的管理局的决议召回产品，目前有20个左右的国家，每个国家的的措施不一样，有些国家是。有些国家，例如加拿大没有找回。就这个产品各国的意见不是很统一。

d.FDA：公司目前正在和FDA沟通，目前还没有具体的控制指标。美国目前还没有出现产品的召回。计未来2周会有结论。欧盟的暂时还不清楚什么时候有结果。

2.影响

a.确定召回的国家，原先已经发货的原料药可以退货和换货。目前市场缬沙坦的供应比较紧张。目前客户比较需要不含杂质的产品尽快投放市场。

b.目前新工艺的开发已经完成，避免杂质的产生，正在申请工艺的变更，由于不涉及重大的工艺变更，只需要在年报里面披露就行。

c.渠道里面的货：制剂不完全是召回和销毁，关键看不同的情况。

d.召回的连带责任：不同商业伙伴有不同的合同，原料药的供应商有附带责任，责任主体是制剂生产厂商。具体还是取决于每个客户。公司正在和律师团队沟通。

e.整体上，公司对这个问题比较重视，公司希望通过负责人的态度去处理这个问题。

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4.工艺变更：公司计划安排7月底可以恢复生产。工艺上可以自己申请，没有太大的影响，公司申请了分析检测方法，属于行业内的首家发现的。主要是溶剂环节。

5.召回a.目前日本的制药公司和sandoz已经开始召回产品。日本是召回14-16年的药品。日本不是华海供应的，sandoz是使用的。新工艺使用了4-5年。b.奥地利的召回排除了严重威胁的事情。c.事情发现：华海近期发现的。

6.杂质含量，公司12年采用新工艺，会产生NDMA，之前没有检测出来，也意味着新的检测方式和质量控制的提升。目前市面上并不是都用这个工艺。公司在美国的缬沙坦的仿制药市占率比较高。目前FDA并没有对NDMA的杂志控制指标。FDA主要是要计算累计的积累量。目前认为含量危害没有吃烤肉的危害大。a.杂质主要是新的溶剂引入的，原研诺华没有类似的问题。b.以前NDMA检测技术对于检测的剂量检测不出来，其次，NDMA本身是基因毒的杂质，但是美国没有将NDMA列入，欧盟是列入的。

7.对国内的影响a.公司目前采用和美国一样的工艺路线，在FDA新标准出来之前，国内暂时没法上市销售，国内可能要根据FDA的标准的同步调整。预计7月份会有结果。b.国内不用重新做一致性评价。因为这杂质不会导致疗效的不一致。

8.美国的标准：在7月份会有一个结果。目前牵涉比较大的还是供货的问题，公司目前首要是回复新工艺的生产和供货，保证供应链的稳定。一般的召回，不太会牵涉到客户的赔偿，一方面是含量很少，另外公司的产品在美国是15年上市的，在人体的累积量并不会产生毒性。

9.缺乏供货的处罚：和供应商并没有惩罚的政策。和客户的风险共担目前没有新的政策。客户也比较担心供货的稳定。

10.预防性召回：患者和制剂公司的纠纷是否会波及原料药厂商。公司的原料药含量极其微量，对人体不会有太大的危害。即使有诉讼，目前也没有充足的理由。其次是，从责任主体的角度而言，公司的产品都是符合制剂企业的标准，同时制剂企业也有自己的检测方法。最后，监管部门管并没有制定NDMA的专门的标准，整体上大家都有责任，华海不会成为主要责任。

11.专利：解决杂质的新产品估计7月份上市。目前欧盟的召回是预防式的召回，公司主动告知之后，采取召回，同步启动了针对所有缬沙坦和缬沙坦复方的产品的全面调查。目前公司检测方法申请了专利，保护了分析的技术，未来公司会参与标准的制定。检测方式是一个产品壁垒。专利估计19年获批，但是专利并不会影响产品重新上市。a.工艺也有专利，如果专利成功。其他的企业理论上可以用其他方法，但是成本会高。b.新产品上市之后，公司可能会提价。

12.召回a.类别一：从药房的召回，从流通环节的召回。类别二：向患者的召回，意味着比较严重的事情，可能短期对患者产生重大影响。b.华海目前就是预防性召回，从药房召回，患者目前保持继续用药。公司的并不是非常紧急的事件。c.FDA的意见，目前华海不用做任何变更，不是关键性问题。

13.召回的影响a.规模：库存和规模。目前召回是华海的产品，目前华海是市场的原料药供应商，估计占比在40%。目前渠道的库存估计在3个月左右。b.责任的分摊：制剂企业是责任主体，公司承担附带责任。责任角度而言，公司是次要的责任方。c.时间和遗传毒性：从新工艺注册角度而言，目前问题不是很大。

14.新工艺的评估a.客户资源，公司和客户是长期合作，互信关系，是协商共同合作。b.成本：目前在测试和评估当中，整体成本不会有太大的变化，主要是溶剂的问题。整体新工艺的变更的门槛不高，主要是生产过程中不让亚硝酸和二甲胺反应。

15.缬沙坦原料药格局a.目前缬沙坦供应商主要包括华海、天宇（非规范市场）、印度有几家，华海的占有率超过40%。b.目前公司未来给诺华的专利原料药供货进行谈判。目前，主要给sandoz供应原料药。c.原料药主要在欧洲销售，美国主要是自用。

16.总结：整体上是一个一次性的事件性的影响，风险可控；公司已进行工艺改进，很快新产品有望上市

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